La entrada de los Estados Unidos en la II Guerra Mundial supuso la
ausencia de Holden de las pantallas cinematográficas (sirvió en las fuerzas aéreas) durante un largo
periodo de cuatro años. Cuando regresó retomó su carrera y conoció los
mejores momentos de su trayectoria como intérprete. Después de concluir los años 40 con películas como El hombre de Colorado (1948) de Henry Levin, western con Glenn Ford, Vuelve a
amanecer (1948) de Norman Foster, western con Loretta Young y Robert Mitchum, Apartamento para Peggy (1948) de George
Seaton, comedia dramática con Jeanne Crain, o Cerco de odio
(1948) de Rudolph Maté, noir con Nina Foch y Lee J. Cobb, protagonizó el noir El crepúsculo de
los dioses (1950) de Billy Wilder, con Gloria Swanson y Erich von Stroheim, y la comedia Nacida ayer (1950) de George Cukor, con Judy Holliday y Broderick Crawford, ambas películas clave que elevaron su cotización como actor. Por su actuación en la primera de ellas obtuvo su primera nominación al Oscar.
En los años 50 y 60 Holden alcanzó sus mayores logros gracias a su
participación en películas tan importantes como Traidor en el infierno
(1953) de Billy Wilder, drama bélico que le haría ganar el Oscar al mejor actor, La luna es azul (1953) de Otto Preminger, comedia romántica con David Niven y Maggie McNamara, Fort
Bravo (1953) de John Sturges, western con Eleanor Parker, La torre de los ambiciosos (1954) de Robert Wise, drama con reparto multiestelar que le volvió a reunir con su amiga Barbara Stanwyck, Sabrina (1954) de Billy Wilder, comedia romántica con Humphrey Bogart y Audrey Hepburn, La angustia de vivir (1954) de George Seaton, drama con Bing Crosby y Grace Kelly, Los puentes de Toko Ri (1954) de Mark Robson, drama bélico con Grace Kelly, Fredric March y Mickey Rooney, La colina del adiós (1955) de Henry King, drama romántico con Jennifer Jones, Picnic (1955) de Joshua Logan, adaptación a la pantalla de una obra de William Inge premiada con el Pulitzer, con Kim Novak y Rosalind Russell, Los héroes también lloran (1956) de George Seaton, drama bélico con Deborah Kerr, El puente sobre el río
Kwai (1957) de David Lean, superproducción bélica con Alec Guinness y Jack Hawkins, La llave (1958) de Carol Reed, drama romántico con Sophia Loren y Trevor Howard, Misión de audaces (1959) de John Ford, con la Guerra de Secesión como telón de fondo y John Wayne como coprotagonista, El mundo de Suzie Wong (1960) de Richard Quine, comedia romántica con Nancy Kwan, Espía por mandato (1962) de George Seaton, thriller bélico con Lilli Palmer, El león (1962) de Jack Cardiff, aventuras africanas con Trevor Howard y Capucine, Encuentro en París (1964) de Richard Quine, comedia romántica con Audrey Hepburn, Alvarez Kelly (1966) de Edward Dmytryk, western con Richard Widmark, La brigada del diablo (1968) de Andrew V. McLaglen, título bélico con Cliff Robertson y Vince Edwards, o Grupo salvaje (1969) de Sam Peckinpah,
western fronterizo con Ernest Borgnine y Robert Ryan.
Durante los años 70 apareció en la pantalla en varias producciones interesantes como Dos hombres contra el oeste (1971) de Blake Edwards, western con Ryan O'Neal y Karl Malden, Los vengadores (1972) de Daniel Mann, western con Ernest Borgnine y Susan Hayward, Primavera en otoño (1973) de Clint Eatwood, drama romántico con Kay Lenz, El coloso en llamas (1974) de John Guillermin, drama de acción y catástrofe con reparto multiestelar, Network, un mundo implacable (1976) de Sidney Lumet, sátira sobre el periodismo televisivo con Faye Dunaway , Peter Finch y Robert Duvall, que supuso a Holden su tercera nominación al Oscar, o el drama psicológico Fedora (1978), su reencuentro con Billy Wilder. Su último film fue S.O.B. (1981) de Blake Edwards, comedia satírica con Julie Andrews.
William Holden estuvo casado entre 1941 y 1971 con la actriz Brenda Marshall, con la que tuvo dos hijos, además de adoptar a la hija del primer matrimonio de ella. Asimismo, mantuvo sonados romances con otras estrellas como Grace Kelly o Capucine. Su última pareja a partir de 1973 fue la actriz Stefanie Powers.
William Holden murió a la edad de 63 años el 12 de noviembre de 1981. A causa de una caída en su casa, solo y en estado de embriaguez, sufrió un golpe mortal en la cabeza y encontraron su cuerpo, desangrado, sin vida y en estado de descomposición cuatro días después. Triste fin para quien comenzó su carrera como Golden boy. La actriz Barbara Stanwyck, su compañera de reparto en aquel film inicial y gran amiga durante toda su vida, le dedicó el Oscar honorífico que le concedieron en el año 1982, poco después de la muerte del actor.
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Picnic y El Puente sobre dl Río Kwai son dos de sus actuaciones más emblemáticas.
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